Clin Pharmacol Ther:Secukinumab治疗银屑病创新儿科发展之路

本文描述了Suckinumab治疗中重度斑块银屑病的儿科发展道路，特别注重其创新的定量方法，包括外推法。只有少数系统药物被批准用于治疗儿童银屑病。在早期的药物开发有效性和安全性外推概念文件之后，该文件于2018年被采品管理局(FDA)2014年，《指南草案》发布了《药物和生物制品儿科研究一般临床药理考虑因素》，详细说明了如何将外推作为儿科整体评价的概念。

儿科风湿学国际试验组织(PRINTO)与儿科风湿学合作研究小组(PRCSG)促进外推方法在儿科发展中的应用。鼓励在儿科实验中使用替代设计和数据源。

一般来说，这些新战略都依赖于三个基石：

1，该药在儿童和患者中的药理应该是相似的。虽然这通常适用于seckinumab。

2，儿科疾病的病理和进展应与患者相似。这就是牛皮癣的情况。

3，儿童和患者对治疗的反应应应该相似。

本文描述的修订后的儿科发展战略中，论证的第三点成为一个关键论点。此外，基于广泛应用于多种适应症患者，Suckinumab具有良好的安全性和耐受性，为儿科发展提供了创新的机会。

在此背景下，Suckinumab的PIP在2017年再次进行了修改。这得到了新获得的患者长期安全性数据的支持，以及正在进行的第一次儿科试验(在严重银屑病中)的中期药代动力学数据显示，儿童和之间的Suckinumab药代动力学大致一致。本稿的重点是通过外推对儿科发展战略进行最终修改。

我们现在描述四个外推步骤的分析结果，以及历史安慰剂和暴露剂-反应分析的比较。第一步，第一个儿科研究（在严重的牛皮癣中）之前已经报道过。简而言之，这项研究实现了它的目标。Suckinumab两种剂量方案明显优于安慰剂，低剂量组PASI75、IgA0/1和PASI90效率分别为80.0%、70.0%和72.5高剂量组分别为%77.5%、60.0%和67.5安慰剂组分别为%14.6%、4.9%和2.4%(随机化12周后，与安慰剂组相比P

第二步的结果是资格模型的结果。对于所有三个终点和两个终点Seckinumab该方案包含在95%的可信范围内，严重银屑病儿科试验（随机化后12周）观察到的结果仅来自数据。这些结果表明，在儿童中，Suckinumab与安慰剂相比，在严重的银屑病中，可以从患者的数据中预测治疗结果。

第三步，与安慰剂相比，两种安全单抗方案中的任何一种都没有因为疾病的严重程度(中度或重度)而不同。此外，除了两个secukinumab方案的Ig0除了/1终点，对于所有三个终点，任何secukinumab根据疾病的严重程度，方案或安慰剂的响应率没有差异。该步骤用于表示成年患者中重度银屑病的响应率或结果的任何差异，以便在步骤4中进行相应的调整。

第四步是根据儿科（中度和重度银屑病）和儿科（仅重度银屑病）的所有数据，预测中度银屑病假设性儿科研究的结果。对于所有三个终点，预测安全单抗剂量方案与安慰剂方案的对数优势比3-5量级，几乎可以肯定它们都在0以上(100%的后检概率，没有显示)。这些预测略高于严重儿童银屑病患者观察到的(步骤1)。说明这些预测的结果与其他群体观察到的(、中、重、重)的整体一致性。

最后，数据显示，与以往的安慰剂相比，在中度银屑病儿童中，seckinumab有更好的。Suckinumab与历史安慰剂安慰剂的比较证实了早期基于模型的预测，直接在治果量表上进行(不使用历史安慰剂数据)。

本手稿讲述了银屑病儿科发展中采用的创新定量策略的故事，并根据该方法开放了新的监管模式。通过外部推动和历史比较，加上暴露和反应分析，临床试验所需的样本量可以减少40名患者，否则他们将接受无效的治疗（即安慰剂）。第一个儿科研究计划(PIP)与至少400名严重银屑病患者相比，修改过程导致至少160名患者减少(40%)，并涵盖中度银屑病。重要的是，PIP可比原计划提前两年完成，大大提前为有需要的年轻患者提供高效治疗。

文献来源：YouR,WeberS,BiethB,InnovativePediatricDevelopmentforSecukinumabinPsoriasis:FasterPatientAccess,ReductionofPatientsonControl，ClinPharmacolTher2021Dec22;